狗狗神经药物有哪些症状？
1985年，人们发现脑内多巴胺水平下降可以导致帕金森病的产生[2] 。在随后的几十年里，科学家发现了许多药物可以通过提升脑内的多巴胺水平来缓解PD患者的震颤和其他非运动症状[3，4] 。这些药物包括左旋多巴、溴隐亭和多巴胺能受体激动剂（如普拉克索）等。然而，由于这些药物的副作用或是疗效不够理想，很多患者都逐渐出现了药物耐药性或是不愿服用这些药物 [5，6] 。 在寻找其他治疗手段的过程中，科研人员发现了一种新的抗PD药物——多黏菌素B[7] 。这种药物最早被用来治疗细菌感染，但它的确也有对抗PD的作用。它通过作用于多巴胺能受体而发挥效力，并能够延长小鼠的寿命并且改善其运动能力以及焦虑行为[8-10] 。
近年来，多黏菌素又被研发成了多种抗PD新药，其中包括二肽基肽酶IV抑制剂（dipeptidyl peptidase IV inhibitors， DPPIVi）[11] ；β氨基丙酸（β-aminovaleric acid， βAva）[12] 和二肽酰胺酶D (dipeptidylamidase type 1， DPP)抑制剂[13] ;谷氨酸脱羧酶α亚基（GAD αs）抑制剂[14] ;丝裂原活化蛋白激酶（mitogen activated protein kinase， MAPK）抑制剂[15] ;钙调神经磷酸酶(calcineurin )抑制剂[16] ;线粒体通透性转换阀2 (mitochondrial permeability transition pore 2 ， MPTP2 )抑制剂[17] 和肌球蛋白轻链激酶（myosin light chain kinase，MLCK）抑制剂[18]等等。
其中，以MPTP2为靶标的药物是目前研究的热点之一。2019年底，一款名为Tavosepidepsin的药物已经进入到II期临床试验阶段[19，20] ，有望成为首款进入市场的抗PD药物。不过到目前为止，关于该类药物的具体作用机制研究仍然较少。因此，本文将对目前的研究进展进行总结与分析。 多黏菌素是一种抗菌肽，它被包裹在脂溶性分子中从而具备了抗PD的作用。它可以直接作用于多巴胺能受体，也可以阻断多巴胺的降解过程[21，22] 。研究人员还发现它能够增强突触可塑性进而增加大脑中多巴胺的水平[23] 。值得注意的是，多黏菌素B还能够阻止黑质纹状体内的多巴胺能神经元凋亡[24] 。它对PD小鼠模型的运动能力和焦虑行为也有一定的改善效果[8-10] 。 目前对基于多黏菌素的抗PD新药的临床研究主要集中在以下四个方面： 1. 以MPTP2为靶点的药物：MPTP是神经毒素，可以在大脑中诱发氧化应激反应而导致多巴胺能神经元凋亡。研究表明，它在黑质纹状体内浓度最高，因此常常被认为是PD发病机制中的“中心事件”[25] 。
目前，已有多款靶向MPTP2的小分子化合物进入了临床研究阶段，其中一部分已经处于II期和III期临床评估阶段了。例如， Tepadines A/B/C由日本武田制药于2017年推出，它是一款口服药物，目前正在开展Ib/IIa/III期临床评估；此外还有日本卫材公司的Tepanel、法国Sanofi Genzyme公司的Zerit-D以及美国Sarepta Therapeutics公司的RP-7210等。 2. 以MPTP2为靶点的生物制剂：除了小分子外，一些基因工程生产的蛋白质也已被设计用来阻断MPTP2的活性。其中比较有名的有诺华制药公司的NPI-0746，它是由重组腺相关病毒载体携带的一种糖基化的人源化的单克隆抗体。目前该药已经在澳大利亚和美国开展了I/IIa期临床试验，主要目标是评估其在PD患者运动和非运动症状方面的疗效[26，27] 。
虽然这类药物的优点在于不依赖肠道吸收，但缺点也很明显——只能注射给药，所以限制了它们的临床应用。同时，它们还会引起诸如注射部位出血等症状，这也需要引起医生的关注。
3. 对多黏菌素B类似物的新药研发：除上述药物以外，还有一些对多黏菌素B类似物的研发也正在进行当中。其中，最先进的是来自日本住友化学的SBT-100。这款候选药物已经在日本启动II期临床试验，目标人群是患有早期PD的患者。目前，试验的主要结果已经披露了出来[28] 。 4. 对新型多黏菌素F类药物的研发：目前，一些研究小组正在尝试用多黏菌素F作为抗PD药物的靶点。因为多黏菌素F与多黏菌素B的结构相似，但它可以更有效地穿过血脑屏障而不像后者那样易被肾脏代谢。这或许是因为它与脑膜表面上的钠依赖性主动转运蛋白的表达有关[29]。其中，美国的Ribomable公司已经开发出了两款小分子药物RBX 1771（静脉注射用）和RBX 2660（皮下注射用），并且已在今年完成了I期临床实验。该公司计划于明年开始IIa期临床试验，目标人群仍然是轻度到中度PD患者。